大骨节病病因研究主要涉及以下三类因素，即病区生态环境低硒；饮水中有机物污染；真菌毒素。
卡斯钦-贝克病最初原苏联学者提出本病由1种或几种元素过多、不足或不平衡所引起。早期曾认为与水、土中钙少及锶多、钡多有关。后来又主张因病区水土和主副食中含磷、锰过多而致病。这些都未能从病人体内或实验研究中找到确切根据。
我国科学家发现大骨节病与环境低硒有密切关系：①我国本病病区分布与低硒土壤地带大体上一致，大部分病区土壤总硒量在0.15mg/kg以下，粮食硒含量多低于0.02mg/kg；②病区人群血、尿、头发硒含量低于非病区人群，病人体内可查出与低硒相联系的一系列代谢变化；③病区人群头发硒水平上升时，病情下降；④补硒后能降低大骨节病的新发率，促进干骺端病变的修复。
但也有一些重要事实不支持低硒是本病的病因：①有些地区低硒，并不发生大骨节病，如陕西的榆林、洛南以及四川、云南一些克山病病区；有些地区硒并不很低，却有本病发生，如山东的青州，山西的左权、霍县，陕西的安康，青海的班玛等；②补硒后不能完全控制本病的新发；③细胞培养表明，软骨细胞生长对硒并无特殊需要；④低硒的动物实验不能造成类似本病的软骨坏死。
目前，比较多的人倾向于认为低硒只是本病发病的一种条件因素。
在我国许多病区，民间早就把本病起因归之于水质不良。日本学者泷泽等人研究饮水中植物性有机物与大骨节病的关系，认为有机物中的阿魏酸或对羟基桂皮酸可能为致病因素。
我国在1979～1982年的永寿县大骨节病科学考察以及在其他一些地区的检测，发现水中腐殖酸总量和羟基腐殖酸含量与大骨节病患病率呈正相关，与硒含量呈负相关；病区土壤腐殖酸含量普遍、显著高于非病区。对病区饮水中有机物的分离鉴定表明，病区与非病区腐殖酸结构的核心部分无明显差异，小分子有机物如酚醌类、含硫和氮的苯丙噻唑类化合物在病区饮水中较多出现。用电子自旋共振（ESR）进行检测，发现病区饮水中有明显的自由基信号，其浓度显著高于对照非病区；病区饮水中自由基浓度与腐殖酸含量呈线性相关关系。有的研究者认为饮水中有机物污染产生外源性自由基（半醌自由基），增多的自由基进入人体可损伤软骨细胞。
迄今有关饮水中有机物污染与大骨节病发病的关系，尚缺乏充分的流行病学和实验研究资料支持。
早在1943～1945年间原苏联学者提出，病区谷物被某种镰刀菌污染并形成耐热的毒性物质，居民因食用含此毒物的食物而得病。20世纪60年代以后，我国学者杨建伯等在这一方面进行了大量工作，近年来在T-2毒素方面取得了以下主要进展：①用ELISA法检测病区病户主食面粉、玉米粉中的T-2毒素，发现其含量明显高于非病区市售面粉、玉米粉；各地采集的大米、小米、黄米等粒状食粮均没有或仅检出痕迹量T-2毒素；②用禾谷镰刀菌接种非病区玉米制备菌粮，按10%比例掺人正常饲料，喂雏鸡5周出现膝关节骺板软骨带状坏死。直接应用T-2毒素纯品，按100µg/kg体重掺入饲料喂养雏鸡5周，出现膝关节软骨的明显退行性改变。
国内其他单位也在真菌毒素与大骨节病关系方面开展了一些工作。目前各个病区谷物中的优势真菌不同，还缺乏一致性的致病真菌及其毒株，粮食中真菌毒素的检测结果也不尽一致。另外，由于技术方法的限制，现在还未能从大骨节病病人体内检出T-2毒素及其代谢产物。
为了探讨病因与发病机制，多年来国内外许多学者都致力于本病实验动物模型的研究。我国研究者一般都以软骨损害作为判定动物模型的基本形态学指标。但以往用大白鼠或狗所做的实验，在骺板和关节软骨所看到的多是散在性软骨细胞坏死、基质变性、较小的无细胞区等缺乏特征的轻度改变，和对照组相比缺乏质的差别，因而难以判断其价值。近年来比较成功的是在恒河猴用病区粮、水所进行的实验。在饲以病区水或粮6个月或18个月后，大部分猴的关节软骨和骺板软骨深层出现灶状、带状坏死及坏死后的一系列继发变化。
基本上重现了大骨节病的病理发展过程和主要病变特征。实验结果提示病区水和粮中都有致病因素存在；这类致病因素对实验动物的致病作用并没有随该病区病情减轻而变弱。
迄今未能证明动物界存在自然发生的大骨节病。以往所称病区家畜或狗的关节肿大、跛行，与人类大骨节病均相距甚远。国外提到可与本病相比拟的有2个：①家畜的骨软骨病（osteochondrosis）：这种病在关节软骨和骺板软骨可出现坏死和可发展为继发性骨关节病等方面与大骨节病相似，但其最典型改变是软骨细胞分化障碍和局部肥大软骨细胞堆积。大骨节病虽可见骺板厚薄不均，但现有材料并未证明在软骨坏死之前，都先有肥大软骨细胞堆积作为基础。②鸟类的胫骨软骨发育不良（tibial dyschondroplasia）：其基本病变是骺板软骨基质不能钙化，软骨内化骨停止。虽然有时被人认为相当于家畜的骨软骨病，但由于没有软骨坏死，且关节软骨不受累，因而和人类大骨节病并无共同之处。
阴阳平衡