发病机制

　　肝性脑病的发病机制迄今未完全明了一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支分流来自肠道的许多毒性代谢产物未被肝解毒和清除经侧支进入体循环透过血脑屏障而至脑部引起大脑功能紊乱有关肝性脑病发病机制有许多学说其中以氨中毒理论的研究最久最多

　　1.氨中毒学说 氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病特别是门体分流性脑病的重要发病机制人体血液循环中氨主要来源于肠道肾和骨骼肌生成的氨其中以肠道产氨为主(4g/d)血液中的氨主要在肝脏经鸟氨酸代谢循环转变为尿素和谷氨酰胺小部分经脑肾肺等组织代谢或排出故正常人血氨的生成与清除始终处于动态平衡当肝功能衰竭和(或)门体分流时肝脏将氨合成尿素的能力减退肠道内的氨未经肝脏解毒直接进入体循环使血氨增高若此时摄入过多含氮食物或药物血氨则会进一步升高此外便秘感染等也可使进入体内的氨增多脑细胞对氨极为敏感当大量氨进入脑组织后能干扰脑的能量代谢引起高能磷酸化合物浓度降低血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性从而影响乙酰辅酶A的生成干扰脑中三羧酸循环另一方面氨在大脑的去毒过程中与α酮戊二酸结合成谷氨酸谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺谷氨酰胺是一种有机渗透质合成过多可致星状细胞肿胀造成脑水肿α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物缺少时则使大脑细胞的能量供应不足致不能维持正常功能谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质缺少则大脑抑制增加

　　2.氨硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 甲基硫醇是蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢的产物甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜二者均可在实验动物引起意识模糊定向力丧失昏睡和昏迷肝硬化患者进食蛋氨酸后发生肝性脑病的机制可能与这两种代谢产物有关肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味在严重肝病患者中甲基硫醇的血浓度增高伴脑病者增高更明显短链脂肪酸(主要是戊酸己酸和辛酸)是长链脂肪酸被细菌分解后形成的能诱发实验性肝性脑病在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高

　　有肝功能衰竭的实验动物中单独使用氨硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种如用量较小都不足以诱发肝性脑病如果联合使用即使剂量不变也能引起脑部症状为此有学者提出氨硫醇短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用可能在肝性脑病的发病机制中有重要地位

　　3.假神经递质学说 1971年Fischer提出关于肝性脑病的假神经递质学说这一学说的主要内容如下：食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除肝功能衰竭时清除发生障碍此两种胺可进入脑组织在脑内经p羟化酶的作用分别形成章胺(β羟酪胺)和苯乙醇胺后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似但不能传递神经冲动或作用很弱因此称为假神经递质当假神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质则神经传导发生障碍兴奋冲动不能正常地传至大脑皮质而产生异常抑制出现意识障碍与昏迷

　　4.氨基酸代谢不平衡学说 血浆氨基酸测定发现肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸(如苯丙氨酸酪氨酸色氨酸)增多而支链氨基酸(如缬氨酸亮氨酸异亮氨酸)减少两组氨基酸代谢呈不平衡现象支链氨基酸浓度下降而芳香族氨基酸浓度显著上升支链氨基酸与芳香族氨基酸的摩尔数比值由正常的3～3.5降至1或更低上述两组氨基酸是在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换支链氨基酸减少则进入脑中的芳香族氨基酸增多后者进一步形成假神经递质如上述肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量减低致血清游离色氨酸增多脑中增多的色氨酸可衍生5-羟色胺后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质有拮抗去甲肾上腺素的作用也可能与昏迷有关输入以支链氨基酸为主的混合氨基酸对肝硬化昏迷患者有催醒作用

　　5.γ-氨基丁酸(GABA)学说 GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质由肠道细菌产生在门-体静脉分流和肝衰竭时;可绕过肝进入体循环近年在暴发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现GABA血浓度增高血脑屏障的通透性也增高大脑突触后神经元的GABA受体显著增多这种受体不仅能与GABA结合在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮卓类(benzodiazepinesBZ)药物结合故称为GABA/BZ复合体上述三者的任何一种与受体结合后都能促进氮离子传导进入突触后神经元并引起神经传导抑制此时用仪器记录的视觉诱发电位(VEP)与半乳糖胺造成的脑病动物模型的VEP相同肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行少数患者经GABA受体拮抗剂或苯二氮卓类药受体拮抗剂治疗后症状有所减轻VEP恢复正常更证明肝性脑病是由于抑制性递质GABA增多所致

　　病理：急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常但大多有脑水肿可能是本症的继发性改变慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多病程较长者则大脑皮质变薄神经元及神经纤维消失皮质深部有片状坏死甚至小脑和基底部也可累及。