1、脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT
脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT主要特征是发病年龄早，常在儿童期起病，神经传导速度减慢，周围神经有髓纤维髓鞘脱失或减少。随着分子遗传学的进展，已发现其至少有7个疾病基因位点，分别为8q13-21.1，11q22，11p15，5q23-33，8q24，19q13.1-13.3，10q22-23。其中5种疾病基因已被克隆，分别为神经节苷脂诱导的分化蛋白1（GDAP1）、肌管蛋白相关蛋白2（MTMR2）、N-mycDownstream-RegulatedGene1(NDRG1)、早期生长反应蛋白2（EGR2）、轴突周围蛋白（periaxin）等基因的突变已被发现能导致本病。脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT又分成7个亚型，具体如下：
1.1CMT4A
CMT4A以发病年龄早（通常两岁之前）伴运动系统发育迟缓为特征，先出现肢体远端的无力和萎缩，十岁末累及近端肌肉，许多病人只能靠轮椅生活，常有骨骼畸形和脊柱侧凸。运动神经传导速度减慢（平均30m/s），神经活检显示厚髓纤维丧失伴髓鞘减少，无异常的髓鞘折叠。Othmane等将CMT4A的疾病基因定位于8q13-21.1，周围神经髓鞘蛋白2（PMP2）也位于此区，其主要在周围神经中表达，随后他们对该家系的患者进行PMP2测序，最终排除了PMP2是CMT4A的致病基因。BaXter等分析了四个不相关的CMT4A家系，在GDAP1基因中发现三个不同的突变包括两个无义突变和一个错义突变，从而明确了GDAP1是CMT4A的致病基因。Cuesta等也在三个不相关的以轴突病变为主的CMT4A家系中发现GDAP1三个不同的突变，进一步证实了GDAP1基因突变可引起CMT4A。
GDAP1不仅在施万细胞中表达而且还在中枢神经系统中表达，其作用即与细胞分化有关又与施万细胞－轴突间相互作用有关，可能通过一种特殊的机制导致CMT4A，具体尚不明确。
1.2CMT4B
CMT4B主要特征是婴儿期起病，始于下肢的进行性、对称性的远近端肌肉无力和萎缩，下肢的腱反射缺如，末梢感觉缺失，常见有弓形足和颅神经受累。组织学特征有大髓鞘纤维密度显著降低，阶段性脱髓鞘和髓鞘再生，洋葱头改变，最显著的特征是局部髓鞘折叠形成。
CMT4B是一基因座异质性的疾病，目前至少已定位两型，分别为11q22和11p15，还有一型尚未定位。Bilino等分析了一个很大的近亲结婚的CMT4B家系，利用纯合子定位法和单体型分析将其疾病基因定位于11q22。随后，Bolino等在不相关的CMT4B患者中应用定位克隆方法，检测到MTMR2基因上五个不同的突变，从而明确了MTMR2基因突变可引起CMT4B。
MTMR2是肌管相关双特异性磷酸酶（DSP）家族中的一个成员，在这五个导致该酶功能丧失的突变中，第426号密码子处的无义突变破坏了蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）/DSP功能区，而12号外显子和13号外显子的突变都位于SET（Suvar3-9，Enhancer-of-zeste，Trithorax）相互作用区，由MTMR2基因无义突变导致MTMR2蛋白功能丧失，从而引起CMT4B。
Houlden等也在不相关的CMT4B家系中发现了MTMR2基因4号外显子两个新的突变，这些突变破坏了MTMR2基因，可能通过改变MTMR2蛋白的结构或破坏剪接位点而引起其功能的丧失，从而引起其作用底物活性过度，但这种结果怎样引起脱髓鞘和髓鞘局部折叠形成却不太清楚。
Othmane等研究了两个大的CMT4B家系，将其中一个家系的疾病基因定位于11p15，而另一家系的疾病基因既不在11q22又不在11p15，提示可能还存在另外一个疾病基因位点，并且发现11q22与11p15两种类型的CMT4B之间具有相同的形态学特征，但起病年龄与临床表现存在差异。
1.3CMT4C
CMT4C主要特征是起病较早（一般10岁以前发病），严重的脊柱侧凸，而运动障碍相对较轻。神经传导速度中等程度减慢，神经病理学典型改变：不论是形成髓鞘的施万细胞或未形成髓鞘的施万细胞，可塑性均有异常。Legnern等研究了两个CMT4C家系，将CMT4C疾病基因定位于5q23-33。Anneke等也发现了六个CMT4C家系，证实了其疾病基因位于5q23-33。CMT4C中施万细胞特殊的形态学改变提示：参与CMT4C发病机制的蛋白质存在于施万细胞中或细胞外基质，而并非髓鞘蛋白，且早期即发生严重的脊柱侧凸可能与细胞外基质蛋白的缺陷有关。虽然5q23-33区域有许多基因，但目前尚无CMT4C合适的候选基因。
1.4CMT4D
CMT4D又为HMSN-Lom，因此病首先发现于Lom镇故命名为HMSNL。主要临床特点是发病年龄早，在成年时即发展成严重的残疾。脑干诱发电位（BAEP）显著异常，神经病理学发现有髓纤维数量显著减少，尚存的一部分也都很小，施万细胞功能异常（表现为髓鞘减少和脱髓鞘），而形成典型的洋葱头样改变。
Kalaydjieva等将其定位于8q24，并发现HMSNL的建立者突变：在NDRG1第48号密码子处有一提前终止的密码子。NDGR1在许多地方都有表达，在生长停止和细胞分化中发挥一定的作用，可作为穿梭细胞浆和核之间的一个标记蛋白。他们研究了其在周围神经系统（PNS）中的表达情况，结果显示其在施万细胞中表达水平较高，这个发现指出NDGR1在PNS中发挥作用，特别是在施万细胞中可作为与HMSNL有关的轴突恢复的一个信号。HMSNL的神经病理学特征表明其病因不能直接归因于施万细胞或神经元，施万细胞和轴突的相互作用受损可能是其主要的发病机制。
1.5CMT4E
CMT4E又称为先天性少髓鞘神经病（CHN）。其主要特征为大部分患者出生时就显得笨拙，早期就有运动障碍，四肢肌肉显著萎缩，以近端为主，表现为明显的跨阈步态。电生理检查对感觉刺激反应差，运动神经传导速度显著减慢（达3m/s）腓肠神经活检显示所有的纤维几乎均无髓鞘包裹。
Warner等在一个CHN家系中发现EGR2基因中有一突变（T→A），引起Ile268Asn，此区是一般公认的抑制区。EGR2定位于10q21.2-22.1，全长4.3Kb，包括两个外显子，它是编码半胱2组2（Cys2His2）型锌指蛋白的多基因家族中的一个组成部分，通过调节基因的表达来调节细胞的增殖，在周围神经系统中，它于神经髓鞘化的开始就有恒定的表达。EGR2基因一般公认抑制区的突变可能与CMT4E的发病有关。
1.6CMT4F
CMT4F主要特征是运动发育迟缓，10岁左右出现下肢远端的肌肉萎缩和无力及明显的弓形足，约15岁时出现上肢无力，但以后病情进展缓慢。电生理检查显示上下肢感觉和运动诱发反应均缺如，组织病理学主要表现为有髓纤维缺失明显（密度<1000/mm2）和施万细胞增殖明显并伴许多小的洋葱头样改变。
Delague等研究了一个大的近亲结婚的CMT4F家系，通过全基因组扫描和连锁分析将其定位于19q13.1-13.3。髓鞘相关糖蛋白基因（MAG）位于19q13.1，该基因编码中枢神经系统和周围神经系统的跨膜糖蛋白，且一些脱髓鞘型感觉或运动感觉性神经病的病人中发现了抗-MAG抗体，这促使他们把MAG基因作为CMT4F的候选基因，并对受累病人的MAG基因编码区进行测序但最终并未发现任何改变，从而认为MAG基因并非CMT4F的致病基因。
Delague和Guilbot等对同一家系进行了进一步的研究，发现在19q13位点的Periaxin基因有一无义突变R196X。Periaxin基因编码L-periaxin和S-periaxin，他们是施万细胞用以形成髓鞘的蛋白质，在形成髓鞘过程中，Periaxin参与膜蛋白的相互作用，这是维持髓鞘成熟所必需的。
纯合性的Periaxin基因缺失的小鼠在周围神经系统中存在广泛的脱髓鞘，这进一步证实了在施万细胞形成髓鞘过程中Periaxin发挥的作用。小鼠的Periaxin基因定位于7号染色体，与人类的19号染色体是同线性的。Guilbot等通过腓肠神经活检的组织病理学和免疫组织化学分析发现人类CMT4F与小鼠的纯合性Periaxin突变有共同的特征，他们认为不论从功能或位置方面，Periaxin都是CMT4F一个很好的候选基因，利用纯合性Periaxin基因缺失的小鼠作为常染色体隐性遗传的CMT的动物模型，有望对常染色体隐性遗传的CMT，有助于研究CMT4F的发病机制。
1.7HMSN-Russe(HMSNR)
HMSNR主要特征是严重的进行性的运动感觉性神经病，有显著的感觉缺失，可导致患者关节变性，大都有手足畸形。电生理检查神经传导速度中等程度减慢，感觉神经运动电位缺如，对电刺激阈值增加，神经病理学显示大的有髓神经纤维缺乏，有丰富的再生活动，髓鞘厚度减少程度与轴突直径成正比，提示为髓鞘减少。
Royers等研究一家系，经基因组扫描将HMSNR定位于10q22-23，EGR2基因位于此区域内，由于EGR2是周围神经髓鞘中一重要的转录因子，且已发现其突变可引起常染色体显性遗传的CMT，他们将其作为常染色体隐性遗传的CMT的候选基因，但进一步通过测序分析和检测基因内多态性证实EGR2并非HMSNR致病基因。Thomas等研究了另外一个HMSNR家系，连锁分析将HMSNR基因定位于EGR2基因末端之外的10q23.2。这两个家系在HMSNR区都有相关的多态单体型，因此他们认为HMSNR可能是遗传同质性的，是由一单独的建立者突变所引起。
2、轴突型常染色体隐性遗传的CMT
轴突型常染色体隐性遗传的CMT主要特征是发病年龄相对较早，常在青春期起病，神经传导速度正常或轻度减慢，神经病理学显示为轴突变性。已发现两个基因位点1q21.2-21.3、19q13.3与之有关，分别命名为CMT2B1、CMT2B2，核纤层蛋白A/C基因（LMNA）的突变可导致CMT2B1，具体如下：
2.1CMT2B1
CMT2B1主要特征是起病年龄相对较早（20岁之前），对称性的下肢远端肌肉无力和萎缩，大部分还有近端肌肉的受累，下肢反射一般消失，大都有足部畸形。电生理检查可发现运动神经传导速度一般正常或轻微减慢，感觉神经动作电位下降或消失，神经病理学显示为轴突变性，厚髓纤维明显减少，很少有髓鞘再生现象。
Bouhouche等对九个近亲结婚的CMT2B1家系进行了研究，将CMT2B1基因定位于1q21.2-21.3。与导致CMT1的髓鞘蛋白零（MPZ）基因也位于此区，物理制图显示MPZ位于候选疾病基因区（D1S303-D1S506）的端粒侧，且在MPZ基因的编码区并未发现任何突变，故排除了MPZ基因为其致病基因。最近，Sandre-Giovannoli等研究了三个CMT2B1家系，发现在LMNA第5号外显子有一C892T的纯合性突变，其引起R298C，被认为是来自三个家系CMT2B1的致病建立者突变。对纯合性缺失LMNA的小鼠进行观察，发现其有与HMSN相似的运动障碍和脊柱侧凸，神经病理学发现坐骨神经轴突密度下降，直径增加，存在一些无髓鞘的轴突，而在杂合子的小鼠中则没有这些变化。结合LMNA定位于连锁不平衡区、在神经生长中的表达模式及其与中间丝（IF）多基因家族之间的关系，认为LMNA是CMT2B1的致病基因，他们之间的关系有待进一步明确。
2.2CMT2B2
CMT2B2主要特征是上肢远端的肌肉无力，踝部对称性的趾伸、屈肌无力，踝反射减弱或消失，成对称性的末端感觉障碍。运动神经传导速度减慢，感觉神经传导速度减慢不明显。Alejadro等将其疾病基因定位于19q13.3。上皮膜蛋白3(EMP3)基因也位于19q13.3，其主要编码与PMP22同源的蛋白，基于PMP22与周围多发性神经病的关系，EMP3基因曾被认为是CMT2B2的候选基因，但通过对EMP3基因进行测序和PCR扩增，排除了EMP3是CMT2B2的致病基因。CMT4F也被定位于19q13.1-13.3，通过分析其基因座和表型发现其与CMT2B2并无关系，目前尚无CMT2B2合适的候选基因。
综上所述，常染色体隐性遗传的CMT是一组明显临床和遗传异质性的疾病。虽然目前已定位了一些疾病位点，并克隆了一些疾病基因，但是毫无疑问，在此基础上，进一步多采集一些家系，发现一些新的致病基因，对揭示CMT的分子遗传学机制具重要作用，并最终为此病的基因诊断和治疗奠定基础。
阴阳平衡