疾病治疗

　　继发性甲状旁腺功能亢进骨病的治疗包括对磷的潴留和高磷血症的控制、对低钙血症的纠正、活性维生素D的应用、透析钙含量的控制、经皮甲状旁腺内注射无水酒精或骨化三醇（二羟胆骨化醇）、甲状旁腺次全切除等。 　　 1、控制磷的潴留和高磷血症：

　 （1）限制饮食中磷的摄入：每天摄入量不超过600～900mg，对于GRF为30～60ml/min患者至为重要。应注意避免食用含磷较多的食物，如黄豆（571mg%）、腐竹（598mg%）、小豆（386mg%）、绿豆（360mg%）、紫菜（457mg%）、牛奶粉（883mg%）。 　

　（2）应用磷结合剂：在限制磷摄入不满意而血磷增高时，应使用磷结合剂，可使唾液、胆汁和肠液中的磷转换为不能吸收者，进食含磷食物过多（＞2.0g/d）可能减低磷结合剂的作用。常用的磷结合剂有氢氧化铝、钙制剂（碳酸钙，醋酸钙）及镁制剂。 　　

①氢氧化铝：可在肠道内与磷结合，减少磷的吸收，从而降低血磷，减轻纤维性骨炎。但长期使用可导致铝中毒，引起铝相关性骨病、脑病和贫血，故仅在血磷很高且血钙不低甚至高钙血症时使用，血磷降至正常，即需停用而改用钙剂。 　　

②醋酸钙和碳酸钙：用于降低血磷，也能提高血钙从而降低甲状旁腺素的分泌，前者较后者更具优越性，因为醋酸钙结合磷的作用大于碳酸钙，用较小剂量的醋酸钙，即可达到用较大剂量碳酸钙的目的。最近有资料表明，醋酸钙比碳酸钙能更好地结合磷。碳酸钙只在酸性环境中分解，而醋酸钙则在酸性或碱性环境下均能分解，而晚期肾衰病人往往有盐酸缺乏或者服用H2阻滞药，因而影响碳酸钙与磷的结合。 　　

③Renagel，盐酸镧（Lanthanum-chlorid-hydrate）和三价铁基的磷结合剂（Fe-Ⅲ based phosphate binders）：它们都是新近开发的磷结合剂。 　

碳酸钙的剂量为每天2.5g～20g（含钙40%，亦即元素钙含量为1000～8000mg/d），可由较小剂量开始逐渐增加剂量至将血磷水平控制到4.5～5.5mg/dl（1.5～1.8mmol/L）或出现高钙血症为止。钙剂最好在进餐时服用，这样既可与饮食中的磷结合，又可减少游离钙在肠道中的吸收，如果用碳酸钙或醋酸钙引起高钙血症，可以短期使用氢氧化铝降低血磷。

镁制剂如氢氧化镁应避免使用，因其能引起腹泻和高镁血症。 　　　

A.Renagel是一种不含钙和铝的磷结合剂，它能有效地降低血磷和血浆PTH水平而不引起高钙血症或其他副作用，用药期间还能使血清胆固醇水平下降。每个胶囊含量为440mg，3次/d，每次2～4个胶囊。 　

　B.盐酸镧：曾在动物实验中进行观察，很少有组织吸收和毒性反应。临床观察正在进行中。 　

　C.三价铁基的磷结合剂：临床观察表明三价铁基的磷结合剂能结合食物中的磷，口服或静脉注射可降低血清磷水平。Spengler等报道了对于交联的右旋糖酐铁（葡聚糖铁）的应用。他们认为1g的这种磷结合剂大约可结合0.65mM的磷。如果病人体重为70kg，则需每天给予15g的结合剂。Hergesell等曾对13例肾衰终末期前患者，使用稳定的聚核氢氧化铁（Stabilized polynuclear iron hydroxide）进行治疗。2.5g/d，3次/d，随食物使用，观察4周。结果使血浆磷降低20%，尿磷排泄减少37%，血清铁和铁蛋白无显著性变化。 　　

磷结合剂伍用肠道Na，P是否有效尚需进一步观察。转运物抑制剂现有的资料表明，这类药品如Niceritorol，并不是没有副作用。但不排除未来开发一种不吸收的无系统性副作用的特异性抑制剂的可能性。 　　

2、纠正低钙血症：低钙血症时应长期补钙，可提高血钙浓度，降低血清碱性磷酸酶和甲状旁腺素。当GRF为40～10ml/min时，每天应补钙1.2～1.5g，GRF＜10ml/min时应补1.0～2.0g/d。 　　

如果有严重的高磷血症，补钙会增加钙磷乘积，导致软组织钙化，因此，应先使用氢氧化铝等，磷结合剂使血磷降到＜1.77mmol/L才补钙。补充适量钙剂可纠正低血钙，大量补钙则可导致高钙血症而引起异位性软组织钙化，尤其与维生素D制剂合用时。因此，使用钙剂时必需严密观察血钙浓度，特别对于接受血透治疗者更为重要。

3、骨化三醇（Calcitriol）的应用：二羟胆骨化醇缺乏是导致继发性甲旁亢最重要的原因，当GFR下降到低于40ml/min时，二羟胆骨化醇水平即开始下降，终末期肾衰时显著减少，有功能的肾组织的减少和早期高磷血症对二羟胆骨化醇的抑制均参与了二羟胆骨化醇合成的减少，此时宜用骨化三醇或其他类似制剂治疗，但在治疗以前，必须将高磷血症基本控制，否则骨化三醇能促进肠道内磷的吸收而加重高磷血症。所有晚期肾衰病人，当其血浆iPTH>正常高限的3倍时，即应开始骨化三醇治疗，因为活性维生素D制剂对于血透病人甲状旁腺素的抑制作用优于单用钙剂者。血浆iPTH低于正常高限2倍者不宜采用骨化三醇治疗，用活性维生素D治疗的目的，不是要将iPTH降到正常范围，而是将iPTH控制到正常上限的2～3倍，稍高于正常值对于正常骨的重塑（remodeling）是必要的，这可能是由于靶器官在尿毒症时对甲状旁腺素发生抵抗所致。过多抑制甲状旁腺素会导致无力性骨病（adynamic bone disease）的发生。 　　

常用的活性维生素D制剂有维生素D2、维生素D3、25-（OH）D3、1，25-（OH）2D3（骨化三醇）和1α-（OH）D3。 　　

骨化三醇它不需在肝、肾内转化。阿法D3则需经肝脏中25-羟化酶的作用，转变为l，25-（OH）2D3，但无需肾脏α-羟化酶的参与。骨化三醇和阿法D3的常规口服剂量为0.25～0.75µg/d。也可以静脉注射，每周2～3次，每次0.5～2.0µg于透析结束时给药。腹膜透析病人也可以腹腔内注射，应注意将药物直接注入腹腔导管内而不要加入到透析袋内，以免药物被结合掉。 　　

如使用4～6周后，血钙上升＜0.25mmol/L（0.5mg/dl），应每天增加0.25～0.5µg。有人认为，用大剂量口服或静注1，25-（OH）2D3或1α-（OH）D3冲击治疗较严重的继发性甲状旁腺功能亢进，可以收到比常规剂量更好的效果，对于用常规剂量无效的病例也可以收效。冲击治疗继发性甲状旁腺功能亢进的临床指标为iPTH 200～400pg/ml或更高，伴或不伴低钙血症及高磷血症。常用剂量为2～4µg，每周2次口服或静注。用药4周后，可使iPTH及碱性磷酸酶明显下降，继续用药可使其持续下降至正常高限的2～3倍，此时可改为常规剂量维持（0.25～0.5µg/dl）或停药。用药过程中血钙升高，血磷降低，骨痛、瘙痒、肌无力等症状可明显改善。 　

　长期大剂量骨化三醇治疗，可降低血清碱性磷酸酶和甲状旁腺素，减少骨吸收，使儿童佝偻病和成人骨软化减轻或痊愈，但应注意钙、磷乘积过高，导致异位性软组织钙化。 　　

用1，25-（OH）2D3治疗无效，常见于严重的纤维性骨炎，血甲状旁腺素显著增高者或血甲状旁腺素水平不高，只有单纯性骨软化而无甲旁亢骨病者。 　　

每个病人对活性维生素D治疗的反应各有不同。受抑制的程度似与治疗前继发性甲状旁腺功能亢进的严重程度有关。某些观察系列表明，经骨化三醇治疗的病人只有大约50%获得持续的甲状旁腺素下降。因此，严重的甲状旁腺功能亢进仍然是难以处理的问题。对治疗反应不良的确切原因还不清楚，可能影响的因素为：由于弥漫性和结节性甲状旁腺增生和肥大引起的有功能的腺体增多；骨化三醇受体缺乏；对大剂量药物的耐受性差以及单个甲状旁腺细胞对钙的敏感性改变等。 　

　尽管早期研究曾经提示骨化三醇治疗可以使甲状旁腺腺体恢复原状最近的前瞻性研究并未能证实治疗后甲状旁腺腺体缩小。因此，早期预防性治疗对于防止治疗没有反应的甲状旁腺功能亢进可能是重要的，严重的甲状旁腺功能亢进可能需要作甲状旁腺切除。 　　

4、透析前病人骨化三醇的应用：透析前肾衰继发性甲状旁腺功能亢进病人是否需要使用骨化三醇还没有定论。过去有人担心应用骨化三醇可能通过引起高钙血症、高磷血症和高尿钙症而加速肾功能的丧失。但是有些报道说明，只要避免高钙血症的发生，使用骨化三醇通常不引起肾功能的变化。因此，小剂量的骨化三醇（0.25µg/d）似乎是安全的，而且能有效地降低甲状旁腺素的分泌。另有资料报道，对轻至中度肾衰病人每天给予碳酸钙也能有效地治疗继发性甲状旁腺功能亢进。 　

　5、二羟胆骨化醇类似物：未来使用的合成维生素D类似物有22-oxacalcitriol，1-alpha-hydroxy vitamin D2及19-nor-1-alpha。初步临床观察表明这些制剂能抑制血浆甲状旁腺素水平而没有或少有对钙和磷的副作用。Oxacalcitriol对维生素D结合蛋白的亲和力低，因此有较多的药物以游离形式存在，使其比骨化三醇能更为迅速地代谢，半衰期短，可以解释对肠道钙吸收的较小而且时间较短暂的刺激。第二代维生素D类似物19-nor-1-alpha曾在78例血浆甲状旁腺素超过400pg/ml的血透病人中进行过随机双盲对照观察。 　

　每周3次给予安慰剂或19-nor-1-alpha共12周，19-nor-1-alpha的剂量每隔2周增加1次到最大量或使甲状旁腺素水平下降30%。结果显示，药物组甲状旁腺素下降的病人数显著多于安慰剂组（68∶8，P＜0.001），在甲状旁腺素下降达标前服用19-nor-1-alpha的病人无一例出现高钙血症。 　　

另外一种类似物，1-alpha-hydroxy vitamin D2也能有效地抑制血透病人的甲状旁腺素水平。初步观察表明，每周3次，每次10µg能使病人耐受，但可能出现高钙血症和高磷血症。 　

　6、钙敏感受体增效剂：另外一种能降低甲状旁腺素又能减少高钙血症的方法是用激活甲状旁腺内的钙敏感受体的钙模拟物。在次全切除大鼠肾脏模型中，给予钙敏感受体增效剂能以剂量依赖方式降低血浆甲状旁腺素浓度高达75%，且能抑制甲状旁腺增生，这种作用不能用血浆二羟胆骨化醇或磷的浓度变化来解释。另外的研究发现给予增效剂能减轻纤维性骨炎。 　　

但是这种发现应用到人类的结果尚不能肯定。对维持性血透伴有轻度甲状旁腺功能亢进的病人给予钙受体增效剂，能产生剂量依赖性降低血浆甲状旁腺素浓度的作用。对更为严重的甲状旁腺功能亢进的长效作用和安全性还有待进一步的研究。 　　

纤维性骨炎 7、经皮注射无水酒精（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT）或骨化三醇。综上所述，骨化三醇及其类似物治疗继发性甲状旁腺功能亢进是一种首选的方法。但是，大剂量骨化三醇可能引起高钙血症，结节增生的腺体可能对活性维生素D3发生抵抗。因而需要作甲状旁腺次全切除。但是这种手术可能导致甲状旁腺素缺乏、骨软化和无动力型骨病等。1985年Solbiati等首次在超声引导下用细针经皮在甲状旁腺内注射无水酒精治疗继发性甲状旁腺功能亢进取得成功，并得到其他学者的证实。其方法是在超声或CT引导下将特制的细针刺入肿大的甲状旁腺内，然后注射96%酒精，每2～2.5ml腺体体积可注入1ml酒精。有报道酒精最大注射量可为甲状旁腺腺瘤体积的1/2（超声探测的最大长径×宽径×深度×1/2），间隔1月重复治疗，最多3次。1995年Kitaota等报道了直接在甲状旁腺内注射1，25-（OH）2D3治疗伴发严重甲旁亢的慢性透析病人有效。1，25-（OH）2D3注射量为腺体体积的70%～90%，每周3次，治疗2周。2周后口服骨化三醇冲击治疗（每周2次，每次2～4µg）2～4周，以后根据血浆甲状旁腺素浓度延长治疗时间，直至达标。 　　

根据日本甲状旁腺PEIT工作小组的调查，已对600多名患者进行了PEIT治疗。结果证实所有患者的PTH都下降，其中75%的患者已可能再接受药物治疗，通过彩色多普勒影像可以检查组织破坏的程度，并可发现细胞再生长情况，为进一步选择注射药物的最佳部位和剂量提供信息。与甲状旁腺切除术相比，这种治疗引起的甲状旁腺功能低下的危险性极小。 　

　8.透析液的钙含量：透析用水必须净化，使用反渗水。透析液中的钙为离子钙，可以自由通过透析膜，而血钙中只有60%的离子钙。透析过程中血钙可以丢失，也可以增加，取决于透析液和血液中钙的浓度、透析液中含钙量和血液中可以扩散钙的浓度。如透析液中含钙量低（1.25～1.3mmol/L），则骨病的发生率增加。如透析液中含钙量高（1.99mmol/L），则可能导致高钙血症，增加软组织钙化的危险性。因此，透析液中含钙量1.75mmol/L较为理想。如果透析同时又使用1，25-（OH）2D3或1α-（OH）D3，则有可能引起高钙血症，宜减少1，25-（OH）2D3的剂量或降低透析液中钙的含量，例如将透析液中钙的含量降为1.25mmol/L（5mg/dl）。在4h透析过程中，如果透析液钙含量为1.75mmol/L（7mg/dl），病人摄取的钙量大约为900mg，而用钙含量为1.25mmol/L（5mg/dl）时，则病人几乎不摄取钙。使用低钙透析液还有一个优点，可以让病人口服较大剂量的钙，以便更好地与磷结合而降低血磷。但是，如果没有口服补钙，则不宜使用低钙透析液，以免加重低钙血症和甲状旁腺功能亢进。

　9、甲状旁腺次全切除术，在下列情况下可考虑作甲状旁腺次全切除术：血浆甲状旁腺素显著升高（常＞1000pg/ml）；持续性高钙血症；严重的皮肤瘙痒经充分血透无效；有明显的软组织钙化；纤维性骨炎经保守治疗无效；软组织缺血性病变，发生溃疡或坏死者。