Bailli于1795年首次报告本病,病因未明。中枢神经系统疾病、感染、创伤、营养不良和激素分泌紊乱都曾经被考虑为发病原因,但尚无定论。20世纪60年代的一项回顾性调查资料显示,半数以上患者有服用噻嗪类利尿药和氯化钾病史。动物实验中,小肠局部受刺激可引起发病。给猴每天服氯化钾肠溶片500~1000mg,可引起典型的小肠溃疡,但在狗的实验中未得到证实。由于氯化钾引起猴的小肠溃疡得到证实,人们普遍认为,氯化钾肠溶片口服后在小肠某段中迅速被溶解,以高浓度吸收,使肠血管和肠系膜血管痉挛,肠壁供血不足。引起环腔性缺血、坏死、溃疡。说明小肠溃疡为血管源性,推测任何原因引起肠壁局部缺血都有可能发生溃疡。人们还注意到此病发生年龄多在50岁以上,罹患动脉硬化、高血压心脏病者多。老年人出现小肠溃疡可能与血管硬化、肠供血不足、肠的小血管血栓有关。临床观察发现,溃疡大部分位于系膜对侧,这也提示与供血不足有关。20世纪80年代以来,随着肠溶性阿司匹林的广泛应用,本病的发生率有上升趋势。因此,有学者认为肠溶性非甾体类固醇药与本病发生有关。其机制为,此类药物能抑制前列腺素合成,导致肠黏膜完整性下降,通透性增加。给本病患者服用正常情况下不易吸收的物质,可从尿中将这些物质检测出来,支持这一理论。由于黏膜通透性的增加,某些致病因素如致病微生物(可为细菌、病毒或其他)、毒素及胆酸得以进入肠黏膜,导致溃疡形成。