病理生理

　　一、幽门螺旋杆菌感染 近十多年来的大量研究充分证明，幽门螺旋杆菌（Hp）感染是消化性溃疡的主要原因。　　（一）消化性溃疡患者中Hp感染率高 如能排除检测前患者服用过抗生素、铋剂或非甾体抗炎药（NSAID）等因素，DU患者的Hp感染率为90％－100％，GU为80％－90％。样Hp感染者中发生消化性溃疡的危险性亦显著增加。前瞻性研究显示，Hp感染者中大约15％－20％的人可发生消化性溃疡。　　（二）根据Hp可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率 根除Hp而无抑制胃酸分泌作用的治疗分按可有效愈合溃疡；用常规抑制为散分泌药物治疗疗效不理想的所谓难治性溃疡，在有效根除Hp治疗后，得到痊愈；应用高疗效Hp方案治疗1周，随后不再给予抗溃疡治疗，疗程结束后4周复查，溃疡的愈合率高于或等于应用常规抑制胃酸分泌药连续治疗4－6周的愈合率。这些结果从不同的角度证明了根除Hp可促进溃疡愈合。飞扬频繁复发曾是消化性溃疡自然史的主要特点之一。用常规抑制胃酸分泌药物治疗后愈合的溃疡，停药后飞扬的年复发率为50％－70％。根除Hp可使DU、GU的年复发率降至5％以下，从而使绝大多数溃疡患者得到彻底治愈。此外，根除Hp还可显著降低消化性溃疡出血等并发症的发生率。　　（三）Hp感染改变了粘膜侵袭因素与防御因素之间的平衡 Hp凭借其毒力因子的作用，在胃型粘膜（胃和有胃化生的十二指肠）定植，诱发局部炎症和免疫反应，损害局部粘膜德国防御/修复机制；另一方面，Hp感染可增加促胃液素和胃酸的分泌，增强了侵袭因素。这两分析的协同作用造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成。Hp的毒力因子包括使Hp能够在胃型粘膜定植的因子和诱发组织损害的因子两大类，一些因子兼有两方面的作用。Hp的定植部位在胃粘膜上皮表面和粘液底层；一般胃窦Hp数量较多，胃体和胃底较少，亦可栖居于十二指肠胃化生粘膜。Hp在胃内定植，处要抵抗胃酸杀灭作用外，还要依靠其运动穿过粘液层。Hp菌体呈螺旋形，一端有鞭毛，为其运用提供了动力。Hp产生的尿酶水解尿素成为氨和二氧化碳，氨在Hp周围形成"氨云"，中和周围胃酸，从而保护Hp。Hp特异的粘附以胃上皮，使其毒素容易作用于上皮细胞。Hp的粘附特异性反映了它存在粘附因子，而胃上皮细胞存在粘附因子的特异性受体。Hp的毒素、有毒性作用的酶和Hp诱导的粘膜炎症反应均能造成胃十二指肠粘膜屏障损害。空泡毒素蛋白和细胞毒素相关基因蛋白是Hp毒力的主要标志。VacA蛋白可使培养的细胞产生空泡；CagA蛋白的确切功能尚不清楚。尿素酶分解尿素产生的氨除了对Hp本身有保护作用外，还能直接和间接造成粘膜屏障损害。Hp的粘液酶降解粘液，促进H＋反弥散；Hp脂多糖具有内毒素的特性，可刺激细胞因子的释放，干扰胃上皮细胞与层粘素的互相作用而使粘膜丧失完整性。Hp的酯酶和磷酯酶A降解脂质和磷脂，破坏细胞膜完整性。Hp产生的一些低分子蛋白可趋化和激活炎症细胞，后者释放多种细胞因子和产生有毒性的氧自由基。Hp的某些组分抗原与胃粘膜某些细胞成分相似，即所谓抗原模拟，Hp激发机体产生的抗体，可与宿主胃粘膜细胞成分起交叉反应，导致胃粘膜细胞损伤。Hp感染可引起高促胃液素血证，其机制包括：①Hp感染引起的炎症和组织损伤使胃窦粘膜中D细胞数量减少，影响生长抑制素产生，使后者对G细胞释放促胃液素的抑制作用减弱。②Hp尿素酶水解尿素产生的氨使局部粘膜pH升高，破坏了胃酸对G细胞释放促胃液素的反馈抑制。Hp感染对胃酸影响的报道不尽一致。多数报告显示，Hp阳性DU患者的基础、进餐和促胃液素等刺激的胃酸分泌高于Hp阳性健康志愿者的基础胃酸和刺激的胃酸分泌亦高于Hp阴性的对照者，但升高的幅度小于Hp阳性的DU患者。Hp感染所致的高促胃液素血症是引起高胃酸分泌的原因之一。Hp感染引起消化性溃疡的机制有多种假说。"漏屋顶"假说把胃粘膜屏障比喻为屋顶，保护其下方粘膜组织免受胃酸的损伤。当粘膜首先Hp损害时（形成"漏屋顶"）就会造成泥浆水（H＋反弥散），导致粘膜损伤和溃疡形成。这一假说强调了Hp感染所致的防御因素减弱，可解释Hp相关GU的发生。六因素假说将胃酸－胃蛋白酶、胃化生、十二指肠炎、Hp感染、高促胃液素血症和谈散氢盐分泌六个因素综合起来，解释Hp在DU发病中作用。胃窦部Hp感染、遗传因素等引起高胃酸分泌，高酸直接损伤上皮或引起继发炎症使十二指肠粘膜发生胃化生，为Hp在十二指肠粘膜定植创造条件。十二指肠Hp感染加重了局部炎症（十二指肠），炎症又促进胃化生。这一恶性循环使十二指肠粘膜持续处于炎症和损伤状态，局部碳酸氢盐分泌减少，削弱了十二指肠粘膜的防御因素。而Hp感染所致的高促胃液素血症刺激胃酸分泌，增强了侵袭因素。侵袭因素的增强和防御因素的削弱导致溃疡形成。　　二、胃酸和胃蛋白酶 消化性溃疡的最终形成是由于胃酸－胃蛋白酶自身消化所致，这一概念在"Hp时代"仍未改变。胃蛋白酶是主细胞分泌的胃蛋白酶原经盐酸激活转变而来，它能降解蛋白质分子，所以对粘膜有侵袭作用。胃蛋白酶的生物活性取决于胃液pH，这是因为不但胃蛋白酶原激活需要盐酸，而且胃蛋白酶活性是pH依赖的，当胃液pH升高到4以上时，胃蛋白酶就失去了活性。由于胃蛋白酶的活性受到胃酸制约，因而在探讨消化性溃疡发病机制和治疗措施时，主要考虑胃酸的作用。在无酸的情况下罕有溃疡的发生，抑制胃酸分泌和药物促进溃疡愈合，因此胃酸的存在是溃疡发生的决定因素。DU无患者的平均基础酸排量（BAO）和五肽促胃液素等刺激后的最大酸排量（MAO）常大于正常人，MAO低于10mmol/h者甚少发生DU。但DU患者的MAO变异范围很大，与正常人之间有明显重叠，仅20％－50％着高于正常，GU患者的基础和刺激后的胃酸排出量多属正常甚至低于正常，仅发生于幽门前区或伴有DU者的GU患者的胃酸排出量可高于正常，与DU相比GU中为散分泌量改变似乎不很显著。DU患者胃酸分泌增多，主要与下列因素有关：①壁细胞总数增多：胃酸分泌量与壁细胞总数相平行，DU患者的平均PCM可达正常人之1.5－2倍。壁细胞数量增加可能受遗传因素影响和（或）是高促胃液素血症（如在促胃液素瘤、Hp感染）长期刺激的结果。②壁细胞对刺激物敏感性增强：DU患者对事物或五肽促胃液素刺激后的胃酸分泌反应多大于正常人，这可能是患者壁细胞上促胃液素受体的亲和力增加或体内对促胃液素刺激胃酸分泌有抑制作用的物质如生长抑素减少（如Hp感染）所致。③胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷：正常人胃窦部G细胞分泌促胃液素的功能受到胃液pH负反馈调节，当胃窦部pH降至2.5以下时，G细胞分泌促胃液素的功能就受到抑制。此外，当食糜进入十二指肠后，胃酸和食糜刺激十二指肠和小肠粘膜释放胰泌素、胆囊收缩素、肠抑胃肽（GIP）和血管活性肠肽（VIP）等，这些激素具有抑制胃酸分泌的作用。所以正常情况下，胃酸分泌具有自身调节作用。部分DU患者的这一反馈机织存在缺陷，遗传、Hp感染等是可能的影响因素。④迷走神经张力增高：迷走神经释放乙酰胆碱，后者兼有直接刺激壁细胞分泌盐酸和刺激G细胞分泌促胃液素的作用。　　三、非甾体抗炎药 一些药物对胃十二指肠粘膜具有损伤作用，其中以NSAID最为显著。长期摄入NSAID可诱发消化性溃疡、妨碍溃疡愈合、增加溃疡复发率和出血、穿孔等并发症的发生率。由于摄入NSAID后接触胃粘膜的时间较十二指肠长，因而与GU的关系更为密切。长期服用NSAID者中，约50％的患者内镜观察有胃十二指肠粘膜糜烂和（或）出血点，5％－30％的患者有消化性溃疡。溃疡发生的危险性除与服用NSAID的种类、剂量大小和疗程长短有关外，还可能与患者年龄、Hp感染、吸烟、同时服用糖皮质激素等因素有关。NSAID损伤胃十二指肠粘膜的原因除药物直接作用外，主要通过抑制前列腺素合成，削弱后者对胃十二指肠粘膜的保护作用。在美国约5％的DU和25％的GU与长期服用NSAID有关。　　四、遗传因素 随着Hp在消化性溃疡发病中重要作用得到认识，遗传因素的重要性受到了挑战。首先，消化性溃疡的家庭群集现象究竟是遗产因素还是环境因素起主要作用？流行病学调查显示，Hp感染有"家庭聚集"现象，家庭成员中分离到Hp多为同一菌株，提示Hp在家庭内人与人之间传播。因此消化性溃疡的家庭群集现象可能主要是由于Hp感染在家庭内传播所致。第二，曾被认为与遗传有关的消化性溃疡亚临床标志，即高胃蛋白酶原血症I和家族性高促胃液素血症，在根除Hp后大多可恢复正常，提示Hp感染而不是遗传起来主要作用。第三，O型血者发生DU的危险性较其他血型者高，曾被视为间接"遗传标志"。近年发现Hp在胃型上皮特异定植是由于其粘附引资与胃审批细胞受体特异结合，Lewisb血型抗原就是一种特异受体，O型血者细胞表面表达更多粘附受体，提示O型血者易得DU还是与Hp感染有关。但遗传因素的作用不能就此否定。孪生儿观察表明，单卵双胎同胞发生溃疡的一致性都高于双卵双胎；在一些罕见的遗传综合征中，如多内分泌腺瘤病I型、系统性肥大细胞增多症等，消化性溃疡为其临床表现的一部分。　　五、胃十二指肠运动异常 部分DU患者的胃排空比正常人快，特别是液体排空。胃液体排空加快使十二指肠球部的酸负荷量增大，粘膜易遭损伤。少部分此异常者有家族史，部分GU患者存在胃运动障碍，表现为胃排空延缓和十二指肠－胃反流。含者使胃窦部张力增高，刺激胃窦粘膜中的G细胞分泌促胃液素，进而增加胃酸分泌；后者主要由于胃窦－十二指肠运动协定和幽门括约肌功能障碍所致。反流液中的胆汁、胰液和溶血磷脂酰胆碱（卵磷脂）对胃粘膜有损伤作用。胃运动障碍本身不大可能是GU的原发病因，但可加重Hp感染或摄入NSAID对胃粘膜的损伤。　　六、应激和心理因素 急性应激可引起应激性溃疡已是共识。但在慢性溃疡患者，情绪应激和心理矛盾的致病作用一直有争论。临床观察表明长期精神紧张、要率或情绪波动的人易患消化性溃疡；DU愈合后在遭受精神应激时，溃疡容易复发或发生并发症；战争期间，本病发生率升高。上述事实提示：心理因素对消化性溃疡特别是DU的发生有明显影响。但心理分析未能发现消化性溃疡患者有何特殊个性。应激和心理因素可通过迷走神经机制影响胃十二指肠分泌、运动和粘膜血流的调控。　　七、其他危险因素　　（一）吸烟 吸烟者消化性溃疡的发生率比不吸烟者高，吸烟影响溃疡愈合、促进溃疡复发和增加溃疡并发症发生率。吸烟影响溃疡形成和愈合的确切机制不明，可能与吸烟增加胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胰腺分泌碳酸氢盐，降低幽门括约肌张力和影响胃粘膜前列新素合成等因素有关。　　（二）饮食 饮食与消化性溃疡的关系不十分明确。酒、浓茶、咖啡和某些饮料能刺激胃酸分泌，摄入后易产生消化不良症状，但尚无充分证据表明长期饮用会增加亏将发生的危险性。据称，必需脂肪酸摄入增多与消化性溃疡发病率下降相关，前者通过增加胃十二指肠粘膜中前列腺素前提成分而促进前列腺素合成。高盐饮食被认为可增加GU发生的危险性，这与高浓度盐损伤胃粘膜有关。　　（三）病毒感染 很少部分溃疡患者的胃窦溃疡或幽门前区溃疡边缘可检出I型单纯疱疹病毒，而离溃疡较远的组织中则阴性，这些患者无全身性HSV－1感染或免疫缺陷的证据，提示HSV－1局部感染可能与"消化性溃疡"的形成有关。在肾移植或免疫缺陷的患者中，亦可能有巨细胞病毒感染。　　病理：DU多发生在球部，前壁比较常见；GU多在胃角和胃窦小弯组织学上，GU大多发生在幽门腺区（胃窦）与泌酸腺区（胃体）交界处的幽门腺区一侧。幽门腺区粘膜可随年龄增大而扩大（假幽门腺化生和（或）肠化生），使其与泌酸区粘膜之交界线上移，故老年患者GU的部位多较高。溃疡一般为单个，也可多个，呈圆形或椭圆形。DU直径多小于10mm，GU要比DU稍大。亦可见到直径大于2cm的巨大溃疡。溃疡边缘光整、底部洁净，由肉芽组织构成，上边覆盖有灰色或灰黄色纤维渗出物。活动性溃疡周围粘膜常有炎症水肿。溃疡浅者累及粘膜肌层，深者达肌层甚至浆膜层，溃破血管时引起出血，穿破浆膜层时引起穿孔。溃疡愈合时周围粘膜炎症、水肿消退，边缘上皮细胞增生覆盖溃疡面（粘膜重建），其下的肉芽组织纤维化转变为瘢痕，瘢痕收缩使周围粘膜皱襞向其集中。