发病机制

暴发性肝衰竭的发病机制因病因的不同而异。在我国病毒性肝炎是暴发性肝衰竭发生最常见的原因，其中乙型肝炎的发病机制研究最为广泛。目前认为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)是导致肝细胞广泛性坏死的主要效应细胞。CTL细胞通过双识别机制攻击受HBV感染的肝细胞，受主要组织相容复合物(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅰ的限制。受攻击的肝细胞膜上需同时表达HBV的膜抗原HBcAg及MHC-Ⅰ，CTL也必须同时识别这两种抗原才能与靶细胞结合，释放穿孔素及其他淋巴因子攻击溶解靶细胞;CTL细胞表面还有淋巴细胞功能相关性抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-l，LFA-l)，肝细胞膜上则存在LFA-1的配基-细胞间黏附分子-l(intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l)，使得肝细胞可吸引表达LFA-l的CTL细胞，并使其与肝细胞黏附，促进CTL与肝细胞的双识别，强化CTL对肝细胞的毒性反应;肝细胞膜上还存在Fas抗原，可与CTL膜上的Fas配体相互作用，诱导肝细胞的凋亡;在肝脏遭受以上的免疫损伤时，其解毒功能受损，容易形成内毒素血症，导致肝脏内外的单核-巨噬细胞系统释放多种细胞因子，加重肝脏损害，其中最重要的是肿瘤坏死因子-(tumornecrosis factor-α，TNF-)，TNF-豢捎敫蜗赴膜上表达的TNF-皇芴褰岷，激活蛋白酶及磷脂酶A2，诱导自由基产生，导致膜性结构损伤和DNA断裂，还可与窦内皮细胞膜上的受体结合，损伤窦内皮细胞，促使肝血窦内纤维蛋白沉积和微血栓形成，造成肝细胞的微循环障碍细胞坏死，TNF-换箍捎丈一氧化氮损伤肝细胞，HBV感染则可促进肝细胞对TNF-坏拿舾行;另外，HBV前C区的突变使HBeAg的合成中断，血清中HBeAg消失，由于HBeAg与肝细胞膜上表达的CTL的靶抗原HBcAg对CTL有交叉反应，血清中HBeAg的对CTL的干扰和抑制作用消失，使得更多的CTL得以攻击HBcAg阳性的肝细胞，导致大量肝细胞死亡。HCV感染导致的暴发性肝衰竭发病机制与HBV感染相似。甲型肝炎的发病机制也是以免疫反应为主，在早期由于HAV在肝细胞内大量增殖及CTL细胞的毒性作用共同导致肝细胞损伤，病程后期由内源性γ-干扰素诱导被感染的肝细胞膜上的MHC-Ⅰ表达，促进CTL的作用，杀伤肝细胞，清除HAV。HDV与HBV重叠感染易致大块肝坏死，可能是HDV对肝细胞的直接致病性与机体的免疫病理损伤共同作用所致。HEV感染所导致的肝细胞损伤可能是由细胞免疫反应所致，孕妇感染HEV容易引起暴发性肝衰竭的原因可能是由于孕妇血清免疫球蛋白水平低下或对HEV的敏感性和反应性增高有关。GBV-C/HGV与TTV导致暴发性肝衰竭的发病机制仍然不清。

暴发性肝衰竭直接肝毒性药物可直接损伤肝细胞，或经肝细胞转化后其中间产物具有肝细胞毒，这些物质与肝内的谷胱甘肽结合而解毒，当肝细胞的谷胱甘肽被耗竭时，则发生肝细胞中毒坏死;还有的药物作为半抗原与体内蛋白结合成为全抗原，引起免疫反应造成肝损害。直接肝毒性药物如对乙酰氨基酚，其中间代谢产物具有明显的肝毒性，在过量服用或饥饿时，肝内谷胱甘肽被耗竭，导致肝细胞中毒死亡，诱发肝衰竭。这类药物引起的肝脏损伤有明确的量-效关系。特异质性药物则无明确的量-效关系，如异烟肼在肝脏经乙酰化反应形成异菸酸和乙酰肼，乙酰肼能与肝细胞内的大分子结合导致细胞死亡，其确切的机制尚不清楚，可能与药物作为半抗原引起的免疫损伤有关，也可能与药物中间代谢产物有关，还可能与机体的状态有关。

Wilson病为常染色体隐性遗传病，患者肠道对铜的吸收超常，而肝脏仅能合成极少铜蓝蛋白，血清中呈直接反应的铜增多，导致过多的铜沉积于组织，引起肝、脑、肾组织损伤及角膜K-F环的形成。肿瘤细胞肝内浸润导致暴发性肝衰竭的机制仍待进一步研究，有人发现在此种患者肝内肝细胞的坏死较肿瘤细胞坏死严重，且与肿瘤对肝血窦的侵犯程度有密切的关系，因此认为肝细胞缺氧坏死是肿瘤肝转移引起暴发性肝衰竭的原因之一。另外暴发性肝衰竭时常有内毒素血症存在，内毒素可引起肝内的胸腺和激活调节的化学增活素(thymus and activation-regulated chemokine，TARC)活性增高，TARC对CD4 的2型辅助T细胞有化学吸引作用，使CD4 的2型辅助T细胞对肝实质的浸润增多，进一步加重肝细胞的坏死。

传统认为暴发性肝衰竭的病理基础是大块肝坏死，但近年来的研究证实暴发性肝衰竭的肝脏病理改变有明显的多样性。临床诊断为暴发性肝衰竭者，病理上可分为3型：即大块肝坏死、亚大块肝坏死和肝硬化。大块肝坏死型大体观肝脏明显缩小，包膜皱缩，肝实质色彩斑驳，切面可见不规则的残余肝组织;镜下可见小叶内肝细胞消失，网状支架塌陷，在门管区外围和肝小叶周边偶见狭窄的肝实质和少量水肿变性的肝细胞并有胆汁淤积，肝窦内有稀疏的慢性炎症细胞、肥大的Kupffer细胞及巨噬细胞，门管区有不同程度的小胆管增生。亚大块肝坏死型大体观肝脏萎缩程度较轻，切面见融合性坏死面积占30%～90%，形成不同程度的亚大块肝坏死;镜下肝细胞广泛肿胀，常见假腺泡样转化及显著的胆汁淤积，有时可见巨细胞转化，门管区小胆管普遍增生，炎细胞浸润，有时可见小胆管炎反应。肝硬化型肝脏外观及切面呈典型的肝硬化特征，镜下显示在肝硬化的基础上有不同程度的炎症反应。

值得注意的是在暴发性肝衰竭患者肝脏坏死区的分布和各肝叶坏死程度呈极显著的非均质性，在不同部位肝穿刺活检的结果可以完全不同，因此肝穿刺活检对确诊和判断愈后的价值是有限的;临床表现相同的暴发性肝衰竭其肝脏组织病理表现可完全不同;残留的肝细胞的多少可能并不能决定存活率的高低;另外暴发性肝衰竭也可发生于肝硬化的基础上。