病因

遗传因素

遗传缺陷是GD发病的基础，其依据是：

①本病的家族聚集性十分明显。

②同卵双生儿中相继患病的共显率为30%～60%，异卵者3%～9%。

③病人本身或其家属常同时或先后发生其他自身免疫性甲状腺疾病，如桥本甲状腺炎，或其他自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病，重症肌无力，类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，特发性血小板减少性紫癜，恶性贫血和萎缩性胃炎等。

④HLA-B8，HLA-DR3，HLA-DR5，尤其是HLA-DQβW2及HLA-DR3-DQA1*0501-DQB*0201与GD密切相关。

⑤IgG重链同种异型决定族基因位点Gm在GD患者中出现的频率明显高于正常人群，但是，本病的遗传方式迄今仍不清楚，遗传因素作用的结果可能是抑制性T细胞（Ts）功能缺陷。

自身免疫

免疫异常是GD发病的关键，业已证实，GD患者体内存在体液免疫与细胞免疫的异常，其中，甲状腺刺激抗体（thyroid stimulating antibody，TSAb）是GD发生发展的主要原因。

（1）体液免疫异常：GD患者血中可检出非甲状腺特异性抗体及甲状腺特异性抗体，前者包括抗核抗体，抗平滑肌抗体，抗淋巴细胞抗体，抗胰岛细胞抗体，抗肾上腺细胞抗体及抗胃壁细胞抗体等，这些非特异性抗体只是GD的一种表象，与GD的发病并无直接关系。

甲状腺特异性抗体包括甲状球蛋白抗体（TGAb），甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb），抗甲状腺激素抗体，钠/碘转运体（NIS）抗体，TSH受体抗体（TRAb）及甲状腺刺激免疫球蛋白（TGI）等，后两类抗体在GD发病机制中起重要作用。

自1965年Adoms及Purves发现并命名GD血清中长效甲状腺刺激物（LATs）后，人们对其功能，性质及与GD的关系作了深入研究，现已确认，LATs及其类似物同属于一类异常的免疫球蛋白，主要由甲状腺内的淋巴细胞产生，一般属于IgG，统称为TRAb，它分为刺激型及阻断型两类，前者称为TSAb，后者以甲状腺刺激阻断抗体（TSBAb）为代表，TRAb尚可抑制TSH与其受体结合，基于这一原理检出的抗体称为TSH结合抑制免疫球蛋白（TBII），事实上，TBII包括2个亚型，其一与TSAb作用一致，另一种具有TSBAb的活性，GD患者体内可同时存在刺激型及阻断型抗体，其活性的消长是甲亢与甲减相互转变的原因之一，TGI在GD患者体内有较高的检出率，此抗体与甲状腺肿大的发生密切关联。

（2）细胞免疫异常：GD患者体内出现自身抗体与B淋巴细胞的调节异常有关，研究发现，GD患者血中活化T细胞，即HLA-DR+T细胞数目增多，其外周和（或）甲状腺内Ts细胞数量减少，辅助性T细胞（Th）与Ts比值升高，患者血循环中或甲状腺内NK数量及功能呈现明显变化，此外，GD患者体内尚存在γ-干扰素，白介素-6（IL-6），IL-8，IL-10，IL-13，IL-15和IL-18等多种细胞因子含量的异常，这些因素对GD的发生及延续有重要意义。

（3）HLA-DR抗原的异常表达：GD患者甲状腺细胞可异常地表达HLA-DR抗原，以往认为，这类甲状腺细胞可作为抗原提呈细胞，将自身抗原呈递于淋巴细胞，并诱导自身抗体的生成，近年，有人对此提出质疑，认为HLA-DR抗原的异常表达可能是一种继发性现象，对机体起到保护作用，能够阻断GD的进一步发展。

（4）黏附分子异常：GD患者血中可溶性细胞间黏附分子（sICAM），血管细胞黏附分子（VCAM）和选择素等多种免疫因子含量增多，病人甲状腺细胞亦可表达ICAM，淋巴细胞功能相关抗原（LFA）等，然而，黏附分子的异常是否继发于甲亢，抑或是GD的致病因素尚待进一步研究， 3.应激 精神创伤，手术，外伤与分娩等应激因素在GD的发生中起重要作用，应激导致肾上腺皮质激素急剧上升，进一步降低Ts功能，使Ts/Th比例失调，导致机体免疫应答反应增强，此外，应激状态下交感神经系统过度活化，后者直接或间接引起甲状腺激素合成及分泌异常。

感染

感染可导致正常人体细胞破坏和抗原的释放，诱导HLA-DR抗原表达及多种细胞因子的产生，进而促发GD，某些肠道细菌如耶尔森菌与TSH受体有共同抗原决定族，当其感染时，可产生类似于TRAb的自身抗体和（或）抗TSH抗独特型抗体，由此引起GD的发生。

细胞凋亡

GD患者体内的IgG能够调节甲状腺细胞中Fas蛋白的表达及其介导的细胞凋亡，甲状腺刺激性抗体可通过抑制Fas诱导的细胞凋亡参与GD甲状腺肿的发展过程，而阻滞性抗体则通过抑制TSH作用，增加对Fas介导的凋亡的敏感性，导致桥本甲状腺炎（HT）甲状腺的破坏或萎缩性甲状腺炎患者中甲状腺的萎缩，另一方面，GD和HT患者体内可溶性Fas（sFas）的血清浓度存在异常，这是一种因剪切异常缺乏跨膜区域的Fas，可阻断Fas介导的细胞凋亡，GD甲亢期时sFas增加，GD缓解期和HT甲状腺功能正常时降低，而在HT甲减期和无痛性甲状腺炎甲亢期时保持正常，并且，sFas数值与GD甲状腺刺激性抗体活性相关联，这一结论提示，GD患者Fas剪切变异体表达的增加，正常Fas的减少，能通过防止甲状腺细胞凋亡，增加自身反应性B淋巴细胞产生甲状腺刺激性抗体，从而促进甲状腺生长，与此相反，HT中sFas的减少意味着正常Fas的表达增加，因而通过增加细胞凋亡导致甲状腺受损。

发病机制

1.甲状腺素对心脏的作用

心肌细胞膜内侧面有甲状腺儿茶酚胺受体，甲亢时过多的甲状腺素可使心肌内三磷腺苷（ATP）和肌酸磷酸含量减少，据研究T4有直接的正性肌力作用，同时可使腺苷酸环化酶活性增强，与T4共同作用加强心肌收缩力，提高心肌儿茶酚胺作用和敏感性，还能抑制心脏单胺氧化酶活性，在过多的甲状腺素作用下，心肌平滑肌细胞膜慢钠-钙通道激活，产生正性变力作用及变时作用，以上共同作用的结果可使心动过速，心排血量增加。

2.心肌代谢的改变

现已知甲状腺素通过改变蛋白质的合成作用于心脏，甲亢时过多的甲状腺素加速心肌代谢和耗氧过程，在氧化中释放出的能量不能以高能磷酸键形式储存，而以热能形式散发，这种氧化磷酸化分离引起心肌内分解代谢增加，合成代谢抑制，导致三磷腺苷和肌酸含量不足，糖原和蛋白质合成减少，每次心肌兴奋-收缩耦联反应时，更多的热能被释放，心肌做功效率不高。

3.血流动力学改变

甲亢时过多的甲状腺使代谢亢进，皮肤毛细血管扩张，血管容量增加，加上微循环中动静脉分流的建立，回心血量增强，导致心排血量显著增加，甲亢病人每搏输出量，平均收缩期射血率，室壁缩短率和冠脉血流率均增加，而收缩射血间期和射血前期均缩短，脉压差增宽，体循环阻力降低，静脉回流量增加，肺动脉及右心室压力显著增加，心肌耗氧量增加，持续超负荷可使心脏扩大，产生心肌衰竭，因右室心肌储备能力小，所以甲亢多先出现右心衰竭，另外过多的甲状腺激素可使心肌细胞膜上Na /K -ATP酶活性增强，促进Na 外流，K 内流，影响心肌细胞电生理，尤其是使心房肌细胞动作电位时程缩短，电兴奋性增高，易致房颤等心律失常，同时，甲亢时心肌代谢氧化磷酸化分离，心肌对缺氧敏感性增高，易致冠状动脉痉挛，而引起心肌缺血。