治疗

复发性卵巢恶性肿瘤

对卵巢癌复发的诊断应该做到定性、定位和分型，根据不同的情况进行个体化治疗为了正确合理地治疗复发卵巢癌及客观评价不同单位的治疗疗效，将复发卵巢癌患者进行如下分类：①化疗敏感型卵巢癌；②耐药性卵巢癌；③持续性卵巢癌；④难治性卵巢癌在制定二线治疗方案时常把耐药性、顽固性和难治性卵巢癌考虑为一组，而对铂类药物敏感的复发癌常被分开考虑。手术对复发性卵巢上皮癌的治疗价值尚未确定，应掌握好手术的指征和时机。可用于卵巢癌二线化疗的药物有了很大的发展，但是分析目前的资料，总的有效率也就徘徊于10%～20%，疗效有限而且维持时间短因此对卵巢癌复发治疗总的原则是姑息而不是为了治愈，生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素。

随着手术技术的提高和新的有效化疗药物的问世，卵巢癌的近期疗效有了较大改善，只要患者接受了满意的肿瘤细胞减灭术和正规的以铂类药物和紫杉醇为基础的化疗80%上的患者都有可能产生有效反应。然而，绝大多数晚期卵巢癌患者容易复发，并可能发展为耐药，对复发性卵巢癌的处理是临床上较为棘手的问题。如何正确处理复发性卵巢上皮癌是当前妇科肿瘤临床最为常见和急需解决的问题。但在治疗方法、处理策略等方面还存在着一些分歧，至今国内外尚无统一意见。

1.治疗目的 总的原则是姑息而不是为了治愈。尽管二次治疗铂类敏感的患者，可能观察到无疾病进展期与总的生存时间延长，耐药性卵巢癌患者对某些二线药物也能够产生暂时有意义的主观或客观缓解；但是，再次治疗并不具有真正的治愈价值。生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素。

2.治疗方案的选择和制定 应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔和是否符合临床试验的人选标准等因素，制定个体化治疗方案首先必须了解初次手术情况、有无先期化疗、术后化疗、包括方案、途径疗效与不良反应等，其中以停药与复发之间的时间间隔最为重要。间隔越长再次治疗出现缓解的机会越大时间间隔有助于制定二线的治疗方案，其时间长短可能就起到判定化疗敏感与否的替代性肿瘤标志物的作用，不容忽视。可以这样认为，有比较好的二线化疗方案的选择余地才考虑能否再次手术。相当一部分晚期复发病例化疗敏感，停药超过6个月尤其是2年以上才复发的患者，半数以上对化疗有反应。尽管在以铂类为基础的化疗中，观察到药物耐药与敏感两者之间的差异，但是一般而言这些结果可外推到其他疗法。对大多数药物而言，耐药模式与药物作用的机制是有差别的，而且联合化疗的耐药并不意味着对方案中所有的药物均耐药。因此相当比例的铂类耐药病人，有可能对单独使用紫杉醇或已证实对卵巢癌二线治疗有一定作用的药物起反应。

3.根据复发的类型制定治疗策略

(1)化疗敏感型卵巢癌：对铂类及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性一般认为，停铂类化疗的时间越长再治疗缓解的可能性越大；初次治疗后无病生存超过2年，重新治疗缓解的可能性最大。可选择与一线化疗相似的方案，包括顺铂卡铂、紫杉醇等；也可选择目前明确有效的二线化疗药物；单药或多药联合应用。但是，尚无前瞻、随机临床试验表明，对生存率与生存质量而言，联合化疗优于单药的序贯疗法。也有学者认为，过早使用铂类再次治疗，有导致血液与非血液系统毒性累积之虞限制其他二线药物的应用。此外，重新治疗之初这类患者一般能够耐受多疗程的治疗，较有可能对特定的方案产生疗效，因而可参与临床二期试验，用于评估新的化疗措施。铂类敏感的患者单独采用铂类化疗抑或先二次手术后实施辅助的铂类化疗，其中位生存时间似乎无明显差异，但是，这种一致性需要前瞻性随机试验研究加以证实

(2)持续性卵巢癌：晚期卵巢上皮癌不理想的肿瘤细胞减灭术后残余灶较大，治疗缓解的可能性也大可认为是对化疗有潜在性反应的持续性卵巢癌；治疗的重点在于最大限度地延长无进展的时间间隔，可以继续使用已经产生疗效的药物，包括增加几个疗程的铂类、单用紫杉醇紫杉醇联合用药或者选择已经证实为卵巢癌二线治疗中显效的药物，理想的疗程数尚未明了，能否改善长期的临床疗效也不清楚理想的肿瘤细胞减灭术后残余灶较小，经系统化疗依然存在小病灶或者镜下病变药物耐药的可能性大，重点应该在于发掘无交叉耐药性的治疗方案；可以考虑增加药物剂量强度，譬如，腹腔化疗与骨髓或者自身干细胞移植支持的大剂量静脉化疗，最大限度地延长缓解和无进展的时间间隔。

(3)耐药性/难治性卵巢癌：治疗相当棘手预后很差。有限的资料提示，再次手术不能改善其生存率总的原则是应该接受可以耐受的单药治疗；或者鼓励参与临床试验，以期发掘并评价新的有效抗癌药物以及生物治疗方法；姑息放疗或支持疗法，尤其是对活动状态差的患者铂类治疗中，疾病有进展或停药后较短的时间内复发，可考虑用紫杉醇等非铂类药物。复发性卵巢癌采用以铂类为基础的药物重新治疗也往往最终耐药，而且由于血液与非血液系统毒性累积以及每况愈下的一般状况，导致治疗更加困难但是对某些病例延长无铂类使用的时间，获得性耐药有可能部分逆转，为最终使用铂类治疗创造机会。在未出现剂量限制的毒性或临床证实的疾病进展之前，权衡患者总的生命质量和活动状态之后继续原来方案的治疗也许是合理的应该强调的是，选择作用机制不同和副作用较小的药物，在2～3个疗程以后评价其缓解率在可以接受的毒性反应层面上获得疾病稳定不变的疗效，应认为已经达到较为满意的临床目的了

4.复发性卵巢癌的手术治疗 手术对复发性卵巢癌的治疗价值尚未确定，手术的指征和时机还存在一些争论。

复发性卵巢癌的手术治疗主要用于三个方面：①解除肠梗阻；②＞12个月复发灶的减灭；③切除孤立的复发灶。对晚期复发卵巢癌，是先手术还是先化疗仍有争议。

肿瘤细胞减灭术主要包括以下几种情况：①间歇性肿瘤细胞减灭术，是指在首次肿瘤细胞减灭术后腹腔内仍存有大块的肿瘤，经1～2疗程化疗后，再次进行肿瘤大块切除。②临床上复发迹象不明显，但在二探中发现有可以切除的病灶。③在首次肿瘤细胞减灭术和完成化疗后，临床出现明显的复发。④在首次肿瘤细胞减灭术后一线化疗期间。肿瘤进展①、②情况的患者是进行再次肿瘤细胞减灭术的合适对象而对④情况的患者再次肿瘤细胞减灭术没有任何意义。

应该注意的是，在手术中若发现下列情况，不应该再继续再次肿瘤细胞减灭术：①肝实质内多发大块转移灶；②肝门部位的大块病灶；③腹主动脉旁大淋巴结紧包肾静脉；④小肠系膜根部和周围的多发转移，使整个小肠挛缩成“麻花”状；⑤大块的横膈转移灶(＞5cm)。在上述情况下进行再次肿瘤细胞减灭术的并发症很多，对患者没有任何好处。

下列情况是进行再次肿瘤细胞减灭术的合理选择：①完成一线化疗后，＞12个月以上的复发；②残余瘤或复发灶有完整切除的可能；③对先前的化疗有很好的反应；④很好的生活状态评分；⑤患者年龄较轻在上述情况下进行再次肿瘤细胞减灭术的并发症少，可达到预期的治疗目的，对患者有益。

5.放疗 部分患者的复发病灶位于盆腔或阴道残端，可考虑进行盆腔外照射和腔内照射，但腺癌对放射线的敏感性较差，仅能达到姑息的效果

6.复发卵巢癌的二线化疗药物 对顺铂敏感的复发性卵巢癌给予以顺铂为基础的补救治疗方案作为二线治疗，取得了成功经验。Thigpen(1999)报道在72例复发性卵巢癌患者的前瞻性研究中，分别给予顺铂或卡铂总有效率为43%(缓解期限5～12个月的有效率为27%，缓解期超过24个月者有效率达59%)说明疗效与无病缓解期的长短呈正相关。常用的补救方案为顺铂联合表柔比星(表阿霉素)或依托泊苷(VP-16)有效率可达60%卡铂联合环磷酰胺(CTX)的客观有效率为32%～46%。

对耐铂类复发癌推荐的药物很多，紫杉醇(泰素)自20世纪80年代末成为铂类耐药患者的二线治疗药物，其单药治疗的有效率为24%～33%，因其独特的抗癌机制现已将紫杉醇(泰素)联合卡铂(铂尔定)作为一线治疗的金标准方案，使晚期卵巢癌患者降低了近30%的复发和死亡危险性。其他可推荐的药物如下：

(1)拓扑替康(和美新)：是继铂类和紫杉醇之后，研究最为广泛的治疗复发卵巢癌的药物一项随机的三期临床试验表明接受过以铂类为基础的一线化疗的患者。拓扑替康(和美新)的缓解率为20.5%，紫杉醇为14%。另一项非随机的二期研究认为铂类和紫杉醇治疗失败后，采用拓扑替康(和美新)其主观缓解率为13.7%，而在铂类敏感的复发性卵巢癌中为19%。标准的5天疗法在既往治疗过的患者中骨髓抑制相当严重，80%出现Ⅳ度中性粒细胞减少，25%出现Ⅳ度血小板减少血液系统毒性常在第1个疗程出现，减少用药剂量以及使用细胞生长因子可以缓解，尚无证据表明毒性为累积性的。口服制剂也在研究当中，初步显示有较好的生物学利用度和相似的抗肿瘤效应。

(2)阿霉素脂质体：将多柔比星(阿霉素)包裹在聚乙二醇脂质体中，其药效动力学发生显著改变，表现为循环时间延长分布容积减少理论上，脂质体可以通过肿瘤中常常见到的异常渗透血管外渗现象，向肿瘤局部输送高剂量的多柔比星(阿霉素)。患者可能出现与剂量有关的手足综合征，特点是痛性红肿、掉皮、间断性水疱延长治疗的时间间隔至4周和(或)减少剂量加以处理。与游离的多柔比星(阿霉素)相比心肌病变的风险降低

(3)口服依托泊苷(足叶乙甙)：口服低剂量依托泊苷(足叶乙甙)21天，可获得25%的客观缓解率。主要毒性为骨髓抑制，可以相当严重，患者应每周监测血象；胃肠道反应包括恶心和黏膜炎。有继发性骨髓发育不良和急性白血病的风险，这种情况与剂量累积和治疗的持续时间有关。但是，在复发性卵巢癌的姑息治疗中，其意义可能不大口服依托泊苷(足叶乙甙)具有明显的使用方便的优点，仅仅需在开始每疗程的治疗之前，进行临床评估。

(4) 六甲蜜胺(六甲嘧胺)：在严格界定的难治性或耐药性卵巢癌中，缓解率为10%。口服方便但恶心、呕吐的发生率高。每月需服药14天患者往往难以坚持，止吐药可以减少胃肠道毒性。

(5)吉西他滨：缓解率为15%～20%。连续用药3周，800～1100mg/(m2·周)，点滴30min，休息1周。主要的副作用为粒细胞减少症、血小板减少症、疲乏、肌肉酸痛、皮疹和发热。单药疗法或者与顺铂的联合化疗是复发性卵巢癌的适宜选择。

(6)异磷酰胺：在复发性卵巢癌中客观缓解率为10%～20%，可出现严重的毒性，包括中性粒细胞减少症、肾功能不全、出血性膀胱炎以及可逆性中枢神经系统功能障碍。老年患者毒性反应的风险增加。另外，需要多日给药或24h静脉点滴，不是很方便。

(7)长春瑞滨：对难治性或耐药性卵巢癌，客观缓解率为15%～30%用药方案为25～30mg/(m2·周)和20mg/(m2·d)，连用3天，每3周重复1次。主要毒性为中性粒细胞减少症，可加重已由铂类/紫杉醇引起的外周神经病变。

(8)紫杉醇：紫杉醇与铂类的获得性耐药机制是不同的即使紫杉醇也包括在一线治疗方案中，并不是所有铂类耐药的病例均对紫杉醇耐药。三期随机临床试验显示，剂量为175mg/m2点滴3h的用药方法可以很好地用于复发性卵巢癌的治疗还有资料表明每周使用1次低剂量的紫杉醇(60～80mg/m2，点滴1h)，对治疗紫杉醇耐药性卵巢癌有较好的反应。非累积性血液系统毒性和非血液系统毒性均较少见，包括脱发。周疗方法使用方便，毒性小，目前很受青睐

(9)多西紫杉醇(泰索帝)：客观的缓解率为20%～35%单药剂量为100mg/m2，每3周给药1次。主要毒性反应为中性粒细胞减少症与伴有液体潴留的毛细血管渗漏综合征，与剂量累积及疗程数有关。初步的资料提示，某些紫杉醇耐药的患者有可能对多西紫杉醇(泰索帝)有反应。

(10)他莫昔芬(三苯氧胺)：对铂类耐药的卵巢癌中他莫昔芬(三苯氧胺)有一定作用，客观缓解率为15%。优点是毒性小易接受。单纯CA125升高而无其他复发征象者，使用他莫昔芬(三苯氧胺)可以让医生很好地去评价疾病进展的趋势；等待有较为明确的复发迹象时再重新开始抗癌治疗。此外，二线治疗失败或一般状态不允许使用抗癌药物者，他莫昔芬(三苯氧胺)可以作为一种灵活的治疗策略。

应该指出的是，随着种类繁多、花样翻新的卵巢癌二线化疗药物的不断问世，似乎使人们觉得二线治疗的选择有了很大空间。但是，分析目前资料，总的有效率也就徘徊于10%～20%，疗效有限而且维持时间短。所以综合相关的因素选择某二线方案化疗，两个疗程后就应该认真评价疗效，如果连续两次治疗失败，就不必再盲目尝试，应考虑支持疗法不主张在临床试验之外采用超大剂量化疗治疗复发卵巢癌，也无证据表明有效的二线化疗药物经过腹腔给药优于静脉途径。

7.什么时候开始治疗复发性卵巢癌 何时治疗较为恰当，尚未定论。有学者指出，单凭CA125升高就干预，可能太早；而等到出现广泛复发灶再治疗又可能太晚为了选择适宜的治疗时机，提出了三个适应证：①无论CA125是否上升，出现症状和临床或影像学检查有复发证据；②无症状，CA125升高，临床或影像学检查提示复发灶大于2～3cm；③出现症状，CA125升高，但临床或影像学检查无复发证据。不管如何姑息性治疗的原则是要时刻牢记的，否则就会因为过于迷信新药、迷信手术，而严重影响患者的生存质量卵巢癌二线治疗的二期试验中极少去正式评价生存质量，经常是想当然地认为肿瘤的客观缩小与症状的改善有关。在未来的临床试验中，重视复发卵巢癌患者生存质量的研究是有积极意义的。

总之在复发性卵巢上皮癌的诊治中还存在一些有争论的问题，目前的治疗策略也并不十分完善，随着研究的不断深入和新的治疗方法的出现，治疗策略也会不断更新。